这种互不信任的局面在中国问题上爆发，最终导致两国关系破裂，引爆战争。
1940年6月，德国一举击败法国，这让欧洲局势发生巨大变化，德国已经初步成为超级强国。日本看到德国的强势，急于与其结盟，谋求签署《三方条约》，想借助德国的力量在全球范围“打天下”。这一举动让美国高度紧张。
为什么美国如此紧张？因为德国和日本的联盟明显是针对谁？要么是苏联，要么就是美国本身。德国外长里宾特洛甫试图安抚苏联，声称条约不针对苏联，仅对抗美国的“战争贩子”。
但德、意、日三国结盟明显意图从大西洋和太平洋两线夹击美国，这让美国感到前所未有的威胁。
美国表面保持中立，但日本1939年入侵法属印度支那，给了美国出手的借口。
1940年7月，美国冻结了日本在美资产，禁止对日本出口石油和其他战略物资，试图通过经济制裁迫使日本退出轴心国，停止南下扩张。
这让日本陷入两难：一方面想依靠德国，另一方面又担心激怒实力远胜自己的美国。
于是，日本派出外相松冈洋右和驻美大使野村吉三郎前往美国软磨硬泡，声称双方误会，日本加入轴心国不是针对美国，只要美国解冻资产、解除禁运，日本愿意让步。
美国的真正目标是瓦解轴心国阵营，逼迫日本脱离德国，从而削弱日本的战争潜力。
于是美国想到利用中国问题，逼迫日本撤军：
一方面抑制日本国力膨胀；
另一方面阻止日本向东南亚扩张。
试想，如果日本完全吞并中国及东南亚，将拥有全球最大的人口和丰富资源，成为超级强国，如此局面美国绝不能容忍。
然而，日本从1931年侵华至1940年，积累了大量侵略成果，怎可能甘心撤军？
于是美日展开长时间谈判，直到1941年4月，两国共同起草了《日美谅解草案》，日本作出一定妥协，同意撤出中国部分地区，但希望保留东北地区。
但美国很快反悔，坚决拒绝日本保留中国东北的请求，要求日本全军撤出。
松冈外相对此极为愤怒，认为日本已作出最大让步，美国仍然不接受，开始在公开场合猛烈抨击美国是假中立的战争贩子。
至此，美日和谈基本破裂。松冈回国汇报后，日本军方早已准备好开战，制定了臭名昭著的《适应局势演变的帝国国策纲要》。
7月21日，松冈当众称“美国把日本当成附属国，只要我在任决不接受这样的条件，立即停止谈判！”
这一消息被美国情报部门截获，强硬的国务卿赫尔建议总统罗斯福采取严厉制裁。
正值日本入侵越南老挝柬埔寨，美国借机冻结日本在美资产，联合英荷实施石油禁运。
制裁力度极大，纽约时报评论称“此次打击仅次于战争爆发。”
日本军部陷入混乱，失去石油支持，战争潜力大幅削弱，7月过后8月，日本迫不得已重新开启和谈，态度明显软化，准备放弃所有中国领土，连东北也愿意割让。
日本甚至主动提出两国首脑会谈，但美国依旧冷淡回应，表示只要日本履行承诺，和谈不再必要。
美国的态度表明，虽然愿意“谅解”，但并不信任日本的诚意。联合舰队每日消耗大量石油，拖延时间对日本极为不利。
美国怀疑日本急于恢复石油供应，是在为更大规模战争做准备，双方陷入相互猜忌的僵局。
8月28日，罗斯福计划举行美日首脑三日会谈，但日本已耐心耗尽，悄然向东南亚调兵，行动被美国情报破解。
美国断定日本的和谈只是拖延时间，实际目的在东南亚扩张，于是取消会谈，强硬警告日本必须立即从中国撤军，否则谈判彻底失败。
日本对此毫不知情，误认为美国反复无常在拖延时间。
温和派首相近卫文麿因此辞职，激进派东条英机上台，他决心强硬应对，设定12月1日为最后期限，不成即开战。
1941年11月20日，日本向美国递交两份方案：
一是同意25年内撤出中国；
二是拒绝撤军，但保证不进攻东南亚。
等于让美国在中国和东南亚之间被迫二选一。
对此，赫尔怒不可遏，斥责日本蛮横无理，称其“最后通牒”。
随后赫尔也发出“最后通牒”，即著名的“赫尔备忘录”，明确要求日本从中国完全撤军，放弃所有侵占的势力。
这几乎等于对日本宣战。
11月26日，日本高层会议上，东条英机宣读赫尔通牒，震惊全场，大家都知道一场不可避免的战争即将来临。
10天后，日本发动了偷袭珍珠港，太平洋战争爆发，最终导致日本惨败。
这场战争虽然始终围绕“中国问题”展开，但中国只是美国用来限制日本、逼迫日本谈判的一个筹码。最终美国考虑的，依然是自身的国家利益。
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